Piperyna, ważny składnik w onkologii komplementarnej

Piperyna, wyizolowana z czarnego pieprzu, ma wiele korzystnych zastosowań medycznych. Niektóre z nich mieszczą się w obszarze onkologii komplementarnej. Jednak pomimo najnowszych badań związek ten wydaje się w dużej mierze ignorowany przez medycynę. Niniejszy tekst jest pomyślany jako wprowadzenie do tematu piperyny w onkologii komplementarnej, aby pomóc w lepszym wykorzystaniu tego środka. Jest też napisany trochę "trudniejszym" językiem z przeznaczeniem dla lekarzy i dietetyków. Pojawienie się nowego, naturalnego związku, składnika czy substancji do zastosowania w onkologii komplementarnej jest rzadkie. Piperyna, wyizolowana z czarnego pieprzu, wydaje się być taką substancją pominiętą przez onkologów. Prawdopodobnie zaczęto jej się bliżej przyglądać wraz z raportem z 1998 roku, w którym wykazano, że piperyna znacznie zwiększyła absorpcję kurkuminy.1 Mechanizm ten wydaje się działać również dla wielu innych substancji w tym suplementów i leków. Piperyna jest pozyskiwana z różnych gatunków czarnego pieprzu. W postaci ekstraktów znajdziemy ją w suplementach poprawiających trawienie oraz w suplementach kurkumy. Przegląd z 2020 r. i inne wcześniejsze badania nakreślają różne efekty biologiczne piperyny, wykazując szeroką gamę korzystnych efektów leczniczych które powinien znać każdy lekarz ogólny.2,3,4,5 Dostępne są również dwa wcześniejsze przeglądy dotyczące piperyny i chorób nowotworowych.6,7 Obecne podsumowanie ogranicza się do omówienia atrybutów piperyny przydatnych w praktyce onkologicznej z innego punktu widzenia. Należy je traktować raczej jako elementarz opracowany w celu ułatwienia rozważań nad wykorzystaniem piperyny w onkologii komplementarnej niż jako wyczerpujące badanie. Bezpieczeństwo piperyny Piperyna znajduje się na liście bezpieczeństwa FDA GRAS (Generally Recognized as Safe) i ma zgodę na włączenie do spożycia.8 Wiemy że toksyczność chemiczna redukuje grupy tiolowe glutationu i białka oraz powoduje uszkodzenie komórek. Piperyna podawana doustnie w dawce 5-20 mg/kg masy ciała powodowała zwiększenie poziomu glutationu, bez zmian tioli białkowych. Aktywność reduktazy glutationowej nie była zmieniona. Autorzy badań zinterpretowali to jako działanie ochronne piperyny przed utlenianiem komórek. Używając zwykłego równania konwersji ze szczura na człowieka, odpowiada to dawce dla ludzi od 0,81 do 3,24 mg/kg masy ciała lub 40,5 mg do 162 mg piperyny dla osoby o wadze 50 kg.9 To jest bardzo duża dawka i raczej mało kogo żołądek byłby w stanie ją wytrzymać. Wchłanianie i dostępność biologiczna piperyny Chociaż piperyna jest lipofilna i ma niską rozpuszczalność w wodzie, jest szybko wchłaniana przez ścianki jelita cienkiego. Sugeruje się, że zmienia dynamikę i przepuszczalność błon oraz indukuje białka związane z funkcją cytoszkieletu, zwiększając w ten sposób powierzchnię absorpcyjną jelita cienkiego. Wykazano, że piperyna wydłuża długość kosmków jelitowych szczurów w ciągu dwóch godzin, wracając do normalnego stanu po trzech godzinach.10 To odkrycie skłoniło do rozpoczęcia badań nad piperyną jako substancją zwiększającą wchłanianie pokarmów u osób z oporną celiakią. Może istnieć dodatkowy czynnik dotyczący wzmocnienia piperyny przez kurkuminę i ewentualnie inne cząsteczki. W jednym z ostatnich raportów stwierdzono, że kurkumina i piperyna współdziałają tworząc międzycząsteczkowy kompleks π - π, który zwiększa biodostępność kurkuminy poprzez hamowanie glukuronidacji kurkuminy w wątrobie. Nie analizowanoa, czy ten wynik wynika z ograniczenia przez piperynę aktywności CYP3A4.11 Metabolizm piperyny Podanie piperyny szczurom w dawce 30 mg (170 mg/kg) spowodowało jej wchłonięcie w około 97%. Trzy procent dawki zostało wydalone w postaci piperyny z kałem i nie było wykrywalne w moczu. Wykazano, że piperyna nie uległa żadnej przemianie metabolicznej podczas wchłaniania. Jedynie śladowe ilości piperyny (mniej niż 0,15%) były wykrywane w surowicy, nerkach i śledzionie od 30 min do 24 godzin po przyjęciu. Zwiększone wydalanie sprzężonych kwasów uronowych, sprzężonych siarczanów i fenoli wskazywało, że rozszczepienie grupy metylenodioksylowej piperyny, glukuronidacja i siarczanowanie wydają się być głównymi etapami rozkładu piperyny.12 W drugim badaniu, po doustnym podaniu szczurom piperyny (170 mg/kg), badano metabolity w żółci i moczu. Cztery metabolity piperyny (kwas piperonylowy, alkohol piperonylowy, piperonal i kwas wanilinowy) zostały zidentyfikowane w postaci wolnej w moczu do 96 godzin. W żółci do 6 godzin od przyjęcia wykryto tylko kwas piperynowy.13 Wpływ piperyny na glikoproteinę P i CYP3A4 P-glikoproteina jest transporterem leków i jest zaangażowana w rozwój oporności komórek nowotworowych na leki chemioterapeutyczne. Enzym CYP3A4 w znacznym stopniu przyczynia się do eliminacji pierwszego przejścia wielu leków. Piperyna hamuje zarówno P-glikoproteinę, jak i główny enzym metabolizujący leki - CYP3A4. Potwierdzają to wyniki badań na gryzoniach, komórkach ludzkich i badania kliniczne z udziałem ludzi. 14,15,16 Potencjalna niezgodność piperyny z dużymi dawkami witaminy C Wiele publikacji donosi o antyoksydacyjnym działaniu piperyny. Jedna z nich informuje, że piperyna usuwa nadtlenek wodoru oraz nadtlenek i rodnik hydroksylowy generowany przez układ miedź - askorbinian. Wydaje się zatem rozsądnym założyć, że podana doustnie piperyna mogłaby znacznie zmniejszyć zależny od nadtlenku wodoru efekt oksydacyjny wysokiej dawki kwasu askorbinowego (witaminy C). A tylko duże dawki witaminy C są pomocne w przypadku chorób nowotworowych. Dlatego, jeśli suplementujemy piperynę, to odstawmy ją na 24 godziny w dniu podania wlewu z witaminy C.17 Istnieje dowód in vivo na taki efekt, gdy glutation jest włączony do wysokiej dawki dożylnego askorbinianu.18 Piperyna i nowotworowe komórki macierzyste Rakowe komórki macierzyste (tzw. CSCs) są zaangażowane w przypadku nawracającego raka wątrobowokomórkowego i brakuje skutecznego leczenia ukierunkowanego na nie. Komórki CSCs CD44+ i CD133+ ulegają znacznej ekspresji w komórkach HepG2. Piperyna wykazała już swoją skuteczność w walce z przerzutami i stwierdzono, że jest aktywna wobec CD44+/ CD133+ CSCs, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1/G0. Aktywowane przez TGF-β przejście epitelialno-mezenchymalne (EMT) było zaangażowane w inwazję i przerzuty komórek HepG2 w raku wątrobowokomórkowym. Piperyna hamowała TGF-β, oraz nie była w stanie przywrócić poziomu wimentyny (marker mezenchymalny) i SNAIL (czynnik transkrypcyjny indukujący EMT). Uważa się, że piperyna może być skuteczną strategią leczenia nawracającego raka wątroby.19 Aby ustalić, czy kurkumina i piperyna jest w stanie aktywować i zmieniać samoodnawianie się normalnych i złośliwych komórek macierzystych piersi, zbadano wpływ tych związków na ekspresję markera komórek macierzystych piersi - dehydrogenazy aldehydowej (ALDH) oraz na sygnalizację Wnt. Kurkumina i piperyna hamowały tworzenie mammosfery, seryjne pasażowanie i procent komórek ALDH+, o 50% przy stężeniu 5 μM i całkowicie przy stężeniu 10 μM w normalnych i złośliwych komórkach piersi. Nie stwierdzono toksyczności dla komórek zróżnicowanych. Sygnalizacja Wnt była hamowana zarówno przez kurkuminę jak i piperynę o 50% przy 5 μM i całkowicie przy 10 μM.20 Wpływ piperyny na radioterapię Piperyna była badana pod kątem uwrażliwiania na promieniowanie linii komórkowej gruczolakoraka jelita grubego HT-29. Po wstępnej obróbce w stężeniach 12,5 i 25 μg/mL poddano komórki ekspozycji na promieniowanie γ (1,25 Gy). Leczenie skojarzone zatrzymywało komórki w fazie G2/M prawie 2,8-krotnie częściej niż samo promieniowanie, indukując apoptozę na szlaku metabolicznym zależnym od mitochondriów. Piperyna była sugerowana jako związek uwrażliwiający na promieniowanie w raku jelita grubego.21 Ekspresja receptora estrogenowego beta (Erβ) była zwiększona w komórkach traktowanych piperyną. Aktywacja ERβ, jądrowego hormonalnego czynnika transkrypcyjnego promującego supresję guza stanowi nowy postęp kliniczny w kierunku zarządzania i zapobiegania nowotworom. Korzystne działanie wykazano w komórkach raka prostaty, jajnika i płuc.22,23,24 Bezpośrednie działanie piperyny na raka Większość informacji na temat bezpośredniego działania piperyny na raka to badania in vitro, a niewiele z nich dotyczy badań in vivo. Przedstawiono efekty działania na cztery najczęstsze nowotwory. Póki co nie ma żadnych raportów na temat piperyny z chłoniakiem lub rakiem trzustki. Rak prostaty. Piperyna hamowała mnożenie się komórek raka prostaty (LNCaP, PC-3, 22RV1 i DU-145) w sposób zależny od dawki oraz indukowała apoptozę w hormonozależnych komórkach LNCaP. Dodatkowa analiza wykazała, że apoptoza powodowała aktywację w komórkach LNCaP i PC-3. Piperyna aktywowała kaspazy-3 i rozszczepienie białka PARP-1 oraz zaburzała ekspresję receptora androgenowego w komórkach LNCaP. Stwierdzono też znaczące obniżenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty (PSA) po leczeniu piperyną. Czynniki transkrypcyjne NF-kB i STAT-3 odgrywają rolę w angiogenezie i przerzutach komórek raka prostaty. Leczenie piperyną komórek LNCaP, PC-3 i DU-145 spowodowało zmniejszenie ekspresji fosforylowanego STAT-3 i NF-kB. Piperyna zmniejszyła również migrację komórek LNCaP i PC-3 oraz ograniczyła androgenozależny i niezależny wzrost guza raka prostaty. Wszystkie te wyniki badań wydają się być silną rekomendacją dla próby zastosowania piperyny w leczeniu raka prostaty.25 Piperyna wyraźnie hamowała proliferację i migrację komórek oraz indukowała apoptozę w przerzutowych komórkach raka prostaty DU145. Piperyna zmniejszała ekspresję Akt, MMP-9 i mTOR, co sugeruje ich udział w regulacji migracji komórek.26 Działanie hamujące wzrost piperyny na ludzkiego raka prostaty badano na komórkach DU145, PC-3 i LNCaP. Chociaż piperyna indukowała niski poziom apoptozy, promowała też autofagię, o czym świadczy zwiększony poziom LC3B-II i tworzenie punkcików LC3B w komórkach LNCaP i PC-3.27 Rak piersi. Zbadano wpływ piperyny na wzrost i ruchliwość komórek potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC). Piperyna hamowała wzrost in vitro komórek TNBC, a także komórek hormonozależnego raka piersi, nie wpływając na wzrost normalnych komórek nabłonka sutka. Piperyna zmniejszała odsetek komórek TNBC w fazie G2 cyklu komórkowego. Ponadto, ekspresja białek związanych z G1- i G2 była zmniejszona, a ekspresja p21Waf1/Cip1 była zwiększona w komórkach TNBC leczonych piperyną. Skojarzone leczenie piperyną i promieniowaniem γ było bardziej cytotoksyczne dla komórek TNBC niż samo promieniowanie γ. Migracja in vitro komórek TNBC leczonych piperyną była zaburzona, a ekspresja metaloproteinazy macierzy-2 i -9 mRNA była zmniejszona, co sugeruje działanie antymetastatyczne piperyny. Zbadano mechanizmy, dzięki którym piperyna wywiera działanie przeciwnowotworowe w komórkach raka piersi z nadekspresją HER2-. Piperyna silnie hamowała proliferację i indukowała apoptozę poprzez aktywację kaspazy-3 i rozszczepienie PARP. Ekspresja genu HER2 była hamowana na poziomie transkrypcyjnym. Zablokowanie sygnalizacji kinazy ERK (extracellular signal-regulated kinase) 1/2 znacząco zmniejszyło ekspresję białka wiążącego elementy regulacyjne steroli (sterol regulatory element binding protein-1) oraz syntazy kwasów tłuszczowych. Piperyna silnie hamowała indukowaną naskórkowym czynnikiem wzrostu ekspresję MMP- 9 poprzez hamowanie aktywacji białka aktywatora-1 i NF-kB poprzez ingerencję w szlaki sygnałowe ERK1/2, p38 MAPK i Akt, co skutkowało zmniejszeniem migracji.28 Rak płuc. Myszy z rakiem płuc wywołanym przez benzo(a)piren miały obniżoną aktywność enzymów mitochondrialnych ze zwiększoną reduktazą NADPH-cytochromową, CYP450 i CYPb5 - wraz z niższą aktywnością enzymów metabolizujących glutation i G6PD. Suplementacja piperyny zwierzętom z nowotworem obniżyła aktywność enzymów fazy I przy jednoczesnym wzroście aktywności enzymów metabolizujących glutation, co wskazuje na działanie przeciwnowotworowe i antyrakowe wraz z ochroną mitochondriów. 29 Piperyna hamowała indukowany benzo(a)pirenem (B(a)p) rak płuc. Zaobserwowano zmieniony poziom białka całkowitego i składników węglowodanowych związanych z białkiem. Piperyna (50 mg/kg masy ciała) podawana zwierzętom z B(a)p zmniejszyła poziom białka całkowitego i węglowodanów związanych z białkami u zwierząt z rakiem płuc podczas fazy inicjacji i postinicjacji. Dane sugerują, że piperyna zapewnia chemoprewencję poprzez modulację poziomu węglowodanów związanych z białkami, które są wskaźnikami nowotworzenia.30 Rak okrężnicy. Badano wpływ piperyny na wzrost komórek ludzkiego gruczolakoraka odbytnicy. Piperyna hamowała aktywność metaboliczną i progresję cyklu komórkowego komórek HRT-18 w sposób zależny od dawki i czasu, co sugeruje efekt cytostatyczny i cytotoksyczny. Komórki HRT-18 umierały na drodze apoptozy.31 Piperyna jako dodatek do chemioterapii Działanie przeciwnowotworowe piperyny badano wobec opornych na leczenie komórek raka jajnika. Okazało się, że piperyna zwiększa efekt cytotoksyczny PAC i TOP w komórkach lekoopornych. Wyraźnie hamowała migrację komórek W1TR. Autorzy badania stwierdzili, że piperyna może być uznana za potencjalny środek przeciwnowotworowy, zwiększający skuteczność chemioterapii u osób chorych na nowotwory.32 Docetaksel jest lekiem szeroko stosowanym w leczeniu przerzutowego, opornego raka prostaty. Niestety, ale jego skuteczność jest często ograniczona przez oporność na lek wynikającą z niskich stężeń wewnątrzkomórkowych. Piperyna może zwiększać biodostępność innych leków poprzez hamowanie aktywności CYP i glikoproteiny P (P-gp). Myszom, którym wszczepiono komórki ludzkiego raka prostaty, podawano sól fizjologiczną, a także piperynę i docetaksel osobno i w połączeniu. W porównaniu z samym docetakselem, kombinacja docetaksel-piperyna znacząco hamowała wzrost guza (114% do 217%) z odpowiednio wyższym stężeniem docetakselu wewnątrz guza.33 Skojarzone podawanie piperyny i mitomycyny-C powodowało zależną od dawki supresję proliferacji komórek w komórkach raka szyjki macicy opornych na mitomycyny. Terapia skojarzona hamowała wzrost guza w porównaniu z oddzielnymi grupami piperyny lub monoterapii mitomycyny-C.34 Piperyna - dawkowanie doustne Ze względu na swoje pochodzenie jako ekstrakt z pieprzu, wydaje się, że najskuteczniejsze jest aby piperyna nie była przyjmowana na pusty żołądek. Próby kliniczne wykazały, że 20 mg piperyny nie wywołuje podrażnienia ścianek żołądka, jeśli jest przyjmowana z posiłkiem. W suplementach najpopularniejsza jest piperyna od firmy Sabinsa która sprzedaje ją pod nazwą Bioperine. Najczęściej są to kapsułki 10 mg. Chcąc stosować piperynę w przypadku chorób onkologicznych należałoby zacząć od 10 mg do posiłku na dobę i powoli podnosić dawkę do 20 mg, a kończąc na 3 x 20 mg doba. Gdyby ta lub mniejsza dawka wywołała kłopoty gastryczne (ból żołądka, nudności, wymioty) to świadczy to słabej śluzówce żołądka i w pierwszym etapie należałoby popracować nad jej wzmocnieniem. Bardzo skutecznie będzie też działać mieszanka HERBS-11 która została stworzona do poprawy wchłaniania składników odżywczych oraz regulacji pracy układu pokarmowego. Temat opisany powyżej to dopiero zalążek, ale wydaje się być wystarczający, aby zobrazować, że piperyna może być bardzo pomocna nie tylko osobom z chorobami nowotworowymi. Oprócz niektórych ziół i przypraw, nie ma zbyt wielu środków zwiększających absorpcję innych cząsteczek. Piperyna, ma jeszcze wiele do odkrycia.

Piperyna, ważny składnik w onkologii komplementarnej

eL-Amino

“Zakwaszanie” żołądka

Rutyna

Miód jako lek na rany

Synergia magnezu i witaminy D

Paracetamol – realne zagrożenie

Dwa niezwykłe suplementy łagodzące stres

Brodawki (kurzajki)